這一期簡單介紹如何做醫(yī)療器械產(chǎn)品在美國FDA的合規(guī)。本來是想要寫一個(gè)系列，逐步詳細(xì)介紹FDA合規(guī)內(nèi)容。但是，F(xiàn)DA的網(wǎng)頁介紹和Guidance寫得實(shí)在太好了——我的基本評(píng)價(jià)是“框架清晰，細(xì)節(jié)明白”。所以，即使時(shí)間允許，我能夠?qū)懗龈鱾€(gè)流程的介紹，讀者花時(shí)間看我的作品，倒真的不如直接去看FDA的原有內(nèi)容。那么，我這篇文章能夠貢獻(xiàn)的又是什么呢？
我想有三個(gè)方面：一個(gè)是FDA的合規(guī)框架。就好像你進(jìn)入一個(gè)領(lǐng)域，逐步摸索，和一下子看到“全局地圖”，肯定是后者更有助于項(xiàng)目的推動(dòng)和發(fā)展。還有就是，基本合規(guī)動(dòng)作的入口。僅僅有一個(gè)“地圖”還不夠用，有些基本的操作，從哪里開始去實(shí)操？最后就是一些關(guān)鍵資源的端口。了解以上三個(gè)方面，然后，具體的內(nèi)容再能夠沉下心來讀FDA，一步一步推進(jìn)項(xiàng)目，是沒有大問題的。其實(shí)，做很多事情，有這三個(gè)方面的基本了解，都是很好的開始了。
首先講FDA的合規(guī)框架。按照上圖，一塊一塊的講解。FDA醫(yī)療器械注冊(cè)主要需要兩個(gè)賬號(hào)，一個(gè)交錢的，一個(gè)企業(yè)注冊(cè)的。從架構(gòu)上，這兩個(gè)部分放在前面，但是，從操作流程上可以置后。你可以先準(zhǔn)備產(chǎn)品注冊(cè)需要的各種測(cè)試報(bào)告，或者提交材料，等快到提交了，再申請(qǐng)這兩個(gè)賬號(hào)。但是，注意，如果需要申請(qǐng)F(tuán)DA小企業(yè)費(fèi)用減免，則要打一些提前量。然后，從上市途徑來講，有PMA，510K，De Novo和EUA。上市審批（PMA）只有III類產(chǎn)品需要做；大部分的II類產(chǎn)品走上市前通知（510K）的途徑就可以了，即同類產(chǎn)品對(duì)比，證明實(shí)質(zhì)等同（Substantially Equivalent）；對(duì)于，不知道是哪個(gè)類別的產(chǎn)品，可以通過“新”產(chǎn)品（De Novo）的途徑請(qǐng)F(tuán)DA判定；然后，應(yīng)對(duì)緊急情況的可以緊急使用授權(quán)（EUA）。III類產(chǎn)品的路徑又可以細(xì)分為：傳統(tǒng)/標(biāo)準(zhǔn)PMA（Traditional PMA），模塊化PMA（Modular PMA），產(chǎn)品開發(fā)策劃（Product Development Protocol，PDP），人道主義使用（Humanitarian Use Device，HUD）。另外，還有一個(gè)快速評(píng)審的Breakthrough途徑。進(jìn)一步，如果想要理解基本的區(qū)別，HUD是針對(duì)比較少的患者數(shù)量；EUA是針對(duì)緊急情況；Breakthrough可以認(rèn)為是針對(duì)突破性的且更為有效的技術(shù)。
而FDA對(duì)醫(yī)療器械的管控則是分為：General Control，Performance Standard，Special Control和PMA。具體說明可以見以下鏈接：https://www.fda.gov/medical-devices/overview-device-regulation/regulatory-controlsFDA提供了很多的指南性文件，大致上可以分為流程性指南（比如，如何提交材料，如何判定是否受理，如何評(píng)判實(shí)質(zhì)等同），技術(shù)性指南（比如，生物兼容性如何做，產(chǎn)品有效期/貨架壽命如何做）和質(zhì)量體系指南（比如，如何做驗(yàn)證和確認(rèn)，如何做設(shè)計(jì)開發(fā)控制）。
FDA提供了分類目錄（Classification Panel），產(chǎn)品編碼（Product Code），已上市產(chǎn)品數(shù)據(jù)庫，和各種指南，作為支撐信息。一般而言，產(chǎn)品獲批之后，在正式進(jìn)入美國之前，要選定美國代理（US Agent），確定產(chǎn)品唯一標(biāo)識(shí)（UDI），并且隨時(shí)做好準(zhǔn)備迎接質(zhì)量體系審核（可以參看21 CRF 820和C.P. 7382.845）。
對(duì)于質(zhì)量體系審核，F(xiàn)DA大概分為四種：1. 批準(zhǔn)前審核Pre-approval Inspection（適用于PMA）；2. 一般審核Routine Inspection；3. 不符合再審核Compliance Follow-up Inspection；4. 有因?qū)徍?For Cause" Inspection。具體可以閱讀如下鏈接：https://www.greenlight.guru/blog/types-of-fda-inspections
接下來講，基本合規(guī)動(dòng)作的入口。1.?鄧白氏編碼申請(qǐng)（海外公司在注冊(cè)User Fee賬號(hào)之前需要先申請(qǐng)鄧白氏編碼。）https://www.huaxiadnb.com/duns-registered-solution/duns-application-cn.html
2. 注冊(cè)繳費(fèi)。（用鄧白氏編碼，申請(qǐng)成功之后，生成Organization ID。）https://userfees.fda.gov/OA_HTML/mdufmaCAcdLogin.jsp
3. 小企業(yè)申請(qǐng)。（申請(qǐng)小企業(yè)認(rèn)證可以減免費(fèi)用。填寫表格的時(shí)候需要上一步的Organization ID。）
https://www.fda.gov/medical-devices/premarket-submissions/reduced-medical-device-user-fees-small-business-determination-sbd-program
下載Form FDA 3602A表格。打印填寫相關(guān)信息。另外，需要到所在稅務(wù)局申請(qǐng)蓋章，證明企業(yè)收入情況。
4. 企業(yè)注冊(cè)。
https://www.fda.gov/medical-devices/how-study-and-market-your-device/device-registration-and-listinghttps://www.fda.gov/medical-devices/device-registration-and-listing/access-electronic-registrationhttps://www.access.fda.gov/oaa/logonFlow.htm?execution=e1s1
（對(duì)于以上四點(diǎn)，也可以參看FDA 網(wǎng)頁介紹 How to Register and List）（https://www.fda.gov/medical-devices/device-registration-and-listing/how-register-and-list）5.?資料提交（電子）https://www.fda.gov/medical-devices/how-study-and-market-your-device/ecopy-program-medical-device-submissions
6. 產(chǎn)品注冊(cè)基本分析舉例先從Classification Panel中找到產(chǎn)品的分類編號(hào)。
https://www.fda.gov/medical-devices/device-registration-and-listing/access-electronic-registration比如，玻璃體切割產(chǎn)品。首先屬于，眼科產(chǎn)品，對(duì)應(yīng)到21 CFR 886中。進(jìn)而對(duì)應(yīng)到886.4150。發(fā)現(xiàn)是II類，Special Control。
使用Product Classification數(shù)據(jù)庫查詢886.4150。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/PCDSimpleSearch.cfm發(fā)現(xiàn)其中有6個(gè)Produce Code。
再點(diǎn)開具體介紹，看看自己的產(chǎn)品與哪個(gè)Product Code相符合。比如，第一個(gè)HKP。
打開可以發(fā)現(xiàn)更細(xì)節(jié)信息。比如：提交方式 Submission Type（510K），GMP豁免（No），第三方審核Third Party Review，以及可供選擇的第三方Accredited Persons。既然發(fā)現(xiàn)是510K，進(jìn)而到510K數(shù)據(jù)庫中搜索同類產(chǎn)品。在Product Code欄中輸入HKP。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm
打開第一個(gè)Aaron Vac2。如果有510K Summary，就可以下載。如果產(chǎn)品是需要PMA的，比如，870.3610? ?Implantable pacemaker pulse generator。則到Product Classification中可以查到如下信息。
再到PMA數(shù)據(jù)庫中查詢同類產(chǎn)品。
以Tendril MRI為例子。
可以查到它的臨床試驗(yàn)情況，安全有效性總結(jié)，說明書，上市后研究等。
另外，記得要到FDA Guidance數(shù)據(jù)庫里搜索有沒有Device-Specific Guidance。比如我們挑選的眼科的這個(gè)產(chǎn)品是有第三方審核的指南的。
植入心臟起搏器的這個(gè)也有Guidance。
對(duì)于有Device-Specific Guidance的產(chǎn)品，應(yīng)該滿足Guidance的相關(guān)要求，否則可能在受理的時(shí)候被Refuse To Accept - RTA。
（第6點(diǎn)的相關(guān)內(nèi)容，也可以參考FDA 網(wǎng)頁介紹 How to Study and Market Your Device）（https://www.fda.gov/medical-devices/device-advice-comprehensive-regulatory-assistance/how-study-and-market-your-device）
最后是關(guān)鍵資源端口。1. e-CFR 好用的Code of Federal Regulation的閱讀網(wǎng)站。
https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?SID=3ee286332416f26a91d9e6d786a604ab&mc=true&tpl=/ecfrbrowse/Title21/21tab_02.tpl2. 510K和GMP豁免的產(chǎn)品。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpcd/315.cfm3. 510K數(shù)據(jù)庫。（注意可以通過勾選Redacted FOIA 510(k)選項(xiàng)，獲得公開的510K審批資料信息。）
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm4. FDA信息公開網(wǎng)站（FDA Freedom of Information）。https://foiservices.com/5. 警告信（Warning Letters）。
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-actions-and-activities/warning-letters6. FDA指南數(shù)據(jù)庫。
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents#guidancesearch7. PMA數(shù)據(jù)庫。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMA/pma.cfm8. 企業(yè)注冊(cè)和產(chǎn)品列示數(shù)據(jù)庫。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfRL/rl.cfm9. 醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫集。
https://www.fda.gov/medical-devices/device-advice-comprehensive-regulatory-assistance/medical-device-databases10. FDA CDRH?視頻PPT講解https://www.fda.gov/training-and-continuing-education/cdrh-learn11.?FDA認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm
好的。這一期就講這么多。
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