日前，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)消息，復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液的上市申請(qǐng)已進(jìn)入行政審批階段。一旦獲批，這也被認(rèn)為是國內(nèi)首款、全球第四款獲批上市的CAR-T療法產(chǎn)品。

此“零的突破”的消息一出即刷屏，中國CAR-T療法或終于走到了商業(yè)化的“黎明前夜”。

而除了阿基侖賽注射液，目前國內(nèi)申報(bào)上市的CAR-T類產(chǎn)品還有藥明巨諾的瑞基侖賽注射液，該產(chǎn)品在去年6月向國家CDE遞交上市申請(qǐng)，是國內(nèi)第2款申報(bào)上市的CAR-T療法。不過值得關(guān)注的是，無論復(fù)星凱特還是藥明巨諾，亦或是此前海外已獲批的3款CAR-T療法產(chǎn)品，它們背后其實(shí)都是一個(gè)共同的靶點(diǎn)：CD19。

誠然，CD19已成為CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域成功且熱門的一大靶點(diǎn)。有數(shù)據(jù)顯示，目前全球以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)項(xiàng)目占比高達(dá)53%，而在中國 357項(xiàng)的CAR-T臨床試驗(yàn)中，涉及CD19靶點(diǎn)的試驗(yàn)就高達(dá)175項(xiàng)。

熱門的另一面，或是殘酷而現(xiàn)實(shí)的激烈競爭。正如有業(yè)內(nèi)人士曾坦言，“國內(nèi)CD19 CAR-T有上百個(gè)同類產(chǎn)品，光臨床試驗(yàn)就把患者搶沒了，你哪來的市場？”

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超一半的CAR-T臨床試驗(yàn)扎堆CD19靶點(diǎn)

作為腫瘤相關(guān)抗原之一，CD19抗原一般在正常B細(xì)胞和腫瘤B細(xì)胞上表達(dá)，在其他組織和血液細(xì)胞沒有表達(dá)，因此其被認(rèn)為是CAR-T治療B細(xì)胞腫瘤的理想靶點(diǎn)。一直以來，各大藥企和機(jī)構(gòu)對(duì)CD19靶點(diǎn)表現(xiàn)出了極大熱情，而在CAR-T治療血液瘤領(lǐng)域，CD19靶點(diǎn)更是成為了最頻繁的研究對(duì)象。

根據(jù)相關(guān)資料，目前全球臨床在研CAR-T項(xiàng)目涉及靶點(diǎn)超過47個(gè)，除了明星靶點(diǎn)CD19，也包括BCMA、CD22、CD20等熱門靶點(diǎn)。而據(jù)Clinical Trials統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，目前全球以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)項(xiàng)目占比高達(dá)53%，BCMA靶點(diǎn)排在第二，占比14%。與此同時(shí)，CAR-T臨床試驗(yàn)約有75%主要集中在血液瘤領(lǐng)域，實(shí)體瘤目前占比依舊較小。

全球CAR-T在研項(xiàng)目適應(yīng)癥及靶點(diǎn)分布（資料來源：Clinical Trials，國泰君安產(chǎn)業(yè)研究院）

Clinical Trials進(jìn)一步指出，截至 2020 年 6月30日，全球 CAR-T 治療臨床試驗(yàn)登記項(xiàng)目數(shù)量超600項(xiàng)，其中中國以 357項(xiàng)臨床試驗(yàn)位居全球首位，美國以255項(xiàng)位居第二。中美兩國 CAR-T 項(xiàng)目臨床試驗(yàn)數(shù)量約占全球的 88.8%，并且中國臨床試驗(yàn)數(shù)量已是美國 1.4 倍（數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可能不全，僅供參考）。

全球CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量情況（資料來源：Clinical Trials）

具體到國內(nèi)，CD19是CAR-T治療在血液瘤領(lǐng)域最常見的研究對(duì)象，有175項(xiàng)試驗(yàn)涉及這一靶點(diǎn)，其中128項(xiàng)為CD19 CAR-T單藥治療，同時(shí)CD19 CAR-T細(xì)胞還與其他治療聯(lián)用，如CART-22(18個(gè)試驗(yàn))和CAR-T-20(13個(gè)試驗(yàn))。BCMA是研究第二多的靶點(diǎn)，共有43項(xiàng)試驗(yàn)，其中27項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用BCMA CAR-T作為唯一療法。

中國目前已注冊(cè)的血液瘤CAR-T試驗(yàn)靶點(diǎn)分布（資料來源：Clinical Trials）

當(dāng)然，CD19也的確在血液瘤領(lǐng)域取得了巨大成功。眾所周知，目前全球范圍內(nèi)有諾華的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus三款CAR-T療法上市，而這三款藥物都靶向CD19。

早在2017年8月和10月，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了Kymriah和 YesCarta上市，Tecartus的獲批則是在2020年7月，與之時(shí)隔了三年之久。而從2019年Kymriah、 YesCarta 的2.78億美元和4.56億美元的年銷售額來看，CAR-T或許就不能稱之為“成功”了。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，一款有前景的新藥應(yīng)該在上市前幾年各季度均保持極高增速增長，而從目前CAR-T在海外的銷售情況來看，市場因擔(dān)心其銷售不及預(yù)期，商業(yè)前景難以支撐整個(gè)市場估值，而看衰CAR-T的產(chǎn)業(yè)前景。

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中國CAR-T市場：同質(zhì)化嚴(yán)重，競爭激烈

那么國內(nèi)市場呢？

且不說商業(yè)化前景，其實(shí)除了前文提到的復(fù)星凱特和藥明巨諾，目前國內(nèi)其他處于臨床研究階段的CAR-T產(chǎn)品也大多圍繞CD19靶點(diǎn)展開，目標(biāo)適應(yīng)癥則主要集中在B細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病三大類，競爭激烈且同質(zhì)化嚴(yán)重。

以下我們則統(tǒng)計(jì)了國內(nèi)布局CD19 CAR-T的主要企業(yè)及相關(guān)產(chǎn)品的具體情況。梳理過程中，我們發(fā)現(xiàn)國內(nèi)已經(jīng)有數(shù)十家企業(yè)拿到了CD19 CAR-T的臨床批件，其中復(fù)星凱特和藥明巨諾處于第一梯隊(duì)，已在上市審批流程中，第二梯隊(duì)包括合源生物、藝妙神州、科濟(jì)生物、銀河生物、恒瑞達(dá)生、博生吉安科等也相繼進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床。

以下為國內(nèi)CD19 CAR-T布局企業(yè)的具體情況。

CD19 CAR-T部分在研企業(yè)（不完全統(tǒng)計(jì)，可能存在錯(cuò)誤，歡迎指正）（資料來源：企業(yè)官網(wǎng)、公開資料/制圖：貝殼社）

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復(fù)星凱特

阿基侖賽注射液是復(fù)星凱特從美國Kite引進(jìn) YESCARTA技術(shù)，并獲授權(quán)在中國進(jìn)行本地化生產(chǎn)的CAR-T療法產(chǎn)品，此次上市申請(qǐng)獲批的適應(yīng)癥為用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL。?

一項(xiàng)名為ZUMA-1的注冊(cè)臨床試驗(yàn)研究評(píng)估了Yescarta（即益基利侖賽注射液）在101例復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者中的療效和安全性。長期隨訪結(jié)果顯示，隨訪≥4年（中位數(shù)，51.1個(gè)月），Yescarta治療給患者帶來了持久的緩解，中位總生存期（OS）為25.8個(gè)月，4年OS率為44%。

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藥明巨諾

國內(nèi)首個(gè)獲得CD19 CAR-T IND臨床批件的企業(yè)其實(shí)是藥明巨諾，只不過后來復(fù)星凱特先一步提交了上市申請(qǐng)。

藥明巨諾由藥明康德和美國 Juno 公司成立，瑞基侖賽注射液則是引進(jìn)Juno 公司 JCAR017 而來，并于2020年6月30日遞交上市申請(qǐng)。本次上市申請(qǐng)適應(yīng)癥為用于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）三線治療。根據(jù)藥明巨諾披露的公告，瑞基侖賽注射液在治療經(jīng)已接受大量預(yù)先治療及預(yù)后不良的r/r DLBCL患者的注冊(cè)臨床試驗(yàn)中已證實(shí)其療效，截至2020年6月17日數(shù)據(jù)，其最佳ORR為75.9%，最佳CRR為51.7%。

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科濟(jì)生物

科濟(jì)生物成立于2014年，公司致力于開發(fā)創(chuàng)新型CAR-T細(xì)胞等腫瘤免疫治療藥物，涵蓋血液腫瘤和實(shí)體瘤，其中進(jìn)入臨床階段的4款CAR-T療法分別靶向CD19 、BCMA、GPC3和Claudin 18.2。CT032 人源化CD19自體CAR T細(xì)胞注射液由科濟(jì)生物自主研發(fā)，目標(biāo)適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤。2019年3月，CT032的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)通過CDE的默示許可。

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合源生物

CNCT19細(xì)胞注射液是合源生物具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，源自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）長期技術(shù)創(chuàng)新積累，旨在針對(duì)性滿足中國惡性血液腫瘤的迫切臨床需求。2019年11月，CNCT19在中國獲得兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，針對(duì)的適應(yīng)癥分別為復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病、復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。目前，CNCT19針對(duì)非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入2期臨床階段，臨床研究進(jìn)度位居前列。

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藝妙神州/先聲藥業(yè)

2020年7月，藝妙神州宣布公司 CD19 CAR-產(chǎn)品IM19治療復(fù)發(fā)/難治非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)通過北京腫瘤醫(yī)院倫理審查，即將開展I期臨床試驗(yàn)。在此前一項(xiàng)入組22位復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤患者的臨床研究中，IM19單藥治療的客觀緩解率達(dá)到73%，且安全性良好。此外，藝妙神州與先聲藥業(yè)達(dá)成合作，先聲藥業(yè)將負(fù)責(zé)IM19在中國及部分海外地區(qū)的注冊(cè)和商業(yè)化，藝妙神州將獲得預(yù)付款、里程碑付款及銷售分成。

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銀河生物/馬力喏

早在2018年10月，銀河生物及旗下子公司馬力喏聯(lián)合研發(fā)的CAR-T藥物“抗CD19分子嵌合抗原受體修飾的自體T淋巴細(xì)胞注射液”獲得臨床實(shí)驗(yàn)批件，適應(yīng)癥為淋巴瘤。根據(jù)馬早前一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，這款藥物具有顯著療效，未出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴(CRS)及神經(jīng)毒性不良反應(yīng)。

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恒潤達(dá)生

恒潤達(dá)生成立于2015年，目前該公司該公司現(xiàn)形成了以CAR-T技術(shù)為主導(dǎo)，TCR-T細(xì)胞治療項(xiàng)目、CAR-NK細(xì)胞治療項(xiàng)目、溶瘤病毒療法等多個(gè)研發(fā)項(xiàng)目并行推進(jìn)的產(chǎn)品管線。恒潤達(dá)生在研抗人CD19 T細(xì)胞注射液目前在中國獲得兩個(gè)臨床試驗(yàn)批件，針對(duì)的適應(yīng)癥分別為用于治療復(fù)發(fā)/難治性CD19陽性淋巴瘤、以及治療復(fù)發(fā)/難治性的CD19陽性急性淋巴細(xì)胞白血病。

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博生吉安科

2019年12月，博生吉安科“靶向CD19自體嵌合抗原受體T細(xì)胞輸注劑”的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE正式批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為18-70歲復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。據(jù)悉，博生吉安科本次獲批臨床的CAR-T藥品，是國內(nèi)首個(gè)按照全封閉系統(tǒng)、全自動(dòng)工藝生產(chǎn)要求申報(bào)并獲得臨床試驗(yàn)批件的CAR-T藥品，在前期的臨床驗(yàn)證研究中，表現(xiàn)出優(yōu)良的臨床緩解率。

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精準(zhǔn)生物

pCAR-19B細(xì)胞自體回輸制劑是由重慶精準(zhǔn)生物自主研發(fā)，針對(duì)CD19陽性B細(xì)胞起源的惡性血液系統(tǒng)開發(fā)的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，2019年2月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，治療兒童和成人復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/rALL）。據(jù)悉，pCAR-19B針對(duì)中國人群對(duì)CAR結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，同時(shí)采用了更為安全的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)載體系統(tǒng)，從而具有更好的有效性和安全性。

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斯丹賽

斯丹賽產(chǎn)品包括多條管線，覆蓋多個(gè)實(shí)體瘤與血液瘤領(lǐng)域。2019年12月，斯丹賽申報(bào)的CD19 CAR-T產(chǎn)品ICT19G1已獲得臨床試驗(yàn)批件，用于治療成人復(fù)發(fā)難治CD19陽性B細(xì)胞系急性淋巴細(xì)胞白血病。此外值得一提的是，斯丹賽管線中于治療CD19和PD-L1雙陽性的NHL的ICTCAR014還獲得了美國FDA IND批準(zhǔn)，正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)。