醫(yī)械創(chuàng)新資訊
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科學(xué)家們?cè)谶^(guò)去十幾年中已經(jīng)證明，在實(shí)驗(yàn)室里由干細(xì)胞培養(yǎng)而來(lái)的小型類器官組織可以整合到許多器官中，包括小鼠的肝臟、肺等組織，用來(lái)修補(bǔ)損傷器官。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI: 10.1126/science.aaz6964
在膽管損傷患者中，例如患原發(fā)性硬化性膽管炎的人，往往會(huì)膽管發(fā)炎，形成瘢痕組織，使膽管變窄和變硬，造成膽汁積聚，最終導(dǎo)致肝組織破壞。膽管疾病是導(dǎo)致70%的兒童及33%的成人肝臟移植的重要罪魁禍?zhǔn)住?/strong>
來(lái)自英國(guó)劍橋干細(xì)胞研究所的研究人員曾在2017年發(fā)現(xiàn)，將從人類膽管細(xì)胞中提取的細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)后，可以制造出類似膽管的結(jié)構(gòu)。在今年的在這項(xiàng)新的研究中，他們?cè)噲D將用這種類器官修復(fù)人類器官。
研究人員從捐獻(xiàn)的人類膽管不同部位的膽管細(xì)胞中生成了不同類器官：肝內(nèi)膽管，暴露在最低濃度的膽汁中；總膽管，膽汁濃度屬中間水平；膽囊，儲(chǔ)存濃縮膽汁。然后他們使用單細(xì)胞測(cè)序來(lái)檢查基因表達(dá)。
細(xì)胞對(duì)膽汁中膽汁酸的暴露程度越高，編碼保護(hù)其免于降解的蛋白質(zhì)基因表達(dá)就越高。當(dāng)研究小組將膽管細(xì)胞器官暴露于膽汁酸時(shí)，細(xì)胞增加了保護(hù)基因的表達(dá)。無(wú)論細(xì)胞最初來(lái)自肝臟的哪個(gè)地方，這種情況都會(huì)發(fā)生，這表明它們的基因表達(dá)是靈活的，并在很大程度上受環(huán)境的驅(qū)動(dòng)。
為了證實(shí)這種靈活性，研究團(tuán)隊(duì)隨后將這些類器官移植到膽管受到化學(xué)損傷的小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，無(wú)論供體細(xì)胞移植到膽管何處，它們都能與宿主細(xì)胞融合，再生受損組織，并產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)。得到類器官移植的小鼠存活了下來(lái)，而沒(méi)有得到的對(duì)照組動(dòng)物則很快死亡，這說(shuō)明膽管細(xì)胞發(fā)揮了治愈作用。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，類膽管細(xì)胞可在移植后挽救膽管病
然后，研究小組培養(yǎng)了一套新的人類器官組織，并將它們移植到三個(gè)捐贈(zèng)的人類肝臟中（這些器官在體外人工系統(tǒng)中保持存活）。研究人員之所以使用這些肝臟，是因?yàn)橐浦彩中g(shù)前的常規(guī)評(píng)估顯示，這些器官不夠健康，無(wú)法捐給病人。同樣的，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人類肝臟中，移植的類器官修復(fù)了受損管道并恢復(fù)了它們的功能。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?類膽管細(xì)胞移植入接受NMP的人肝臟
因此，這項(xiàng)研究證實(shí)基于細(xì)胞療法可以用來(lái)修復(fù)受損的肝臟，這是膽管細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)方面的巨大進(jìn)步。
鑒于供體器官的長(zhǎng)期短缺，尋找修復(fù)受損器官的方法，甚至提供器官移植的替代方法是很重要的。類器官作為體外培養(yǎng)器官的微型版和簡(jiǎn)化版，無(wú)疑將加速多種器官和疾病的臨床治療。
類器官可能來(lái)自于組織中的一個(gè)或幾個(gè)細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。自2010年初以來(lái)，這種培養(yǎng)和移植技術(shù)迅速提高，并被《科學(xué)家》（The scientist）評(píng)為2013年最大的科學(xué)進(jìn)步之一。
科學(xué)家們已經(jīng)學(xué)會(huì)了如何為細(xì)胞創(chuàng)造合適的環(huán)境，以便它們能夠按照遺傳學(xué)指令形成類器官結(jié)構(gòu)。類器官的種類可能與體內(nèi)不同組織和器官的種類一樣多。迄今為止，科學(xué)家已經(jīng)能夠生產(chǎn)出類似于大腦、腎臟、舌、肺、腸道、胃和肝臟等類器官。
腦類器官
對(duì)于人類的大腦，這項(xiàng)技術(shù)為觀察我們自身生物學(xué)中某些最難以捉摸的方面打開(kāi)了一個(gè)窗口。當(dāng)試圖研究復(fù)雜的，固有的人類特征或疾病時(shí)，這一技術(shù)的應(yīng)用顯得尤為重要。比如當(dāng)今一些最突出的神經(jīng)精神疾病或神經(jīng)發(fā)育疾病，例如精神分裂癥或自閉癥譜系障礙，就是獨(dú)特的人類疾病，會(huì)影響整個(gè)人類基因組。
腦類器官包含了數(shù)以千計(jì)的細(xì)胞和多種腦細(xì)胞類型，它們以復(fù)雜的方式相互影響，使其成為研究神經(jīng)精神病學(xué)或神經(jīng)發(fā)育病理如何影響腦細(xì)胞的出色模型。
目前，有研究已經(jīng)能夠使用自閉癥患者的類器官來(lái)顯示與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因調(diào)節(jié)異常。其他研究人員也已經(jīng)使用類器官來(lái)觀察寨卡病毒在早期胚胎發(fā)育過(guò)程中與小頭畸形的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)病毒通過(guò)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生細(xì)胞的過(guò)早分化來(lái)阻礙正常的大腦發(fā)育。其他人則在研究這些“正常”和“病態(tài)”的類器官對(duì)特定刺激的反應(yīng)。
腦類器官培養(yǎng)系統(tǒng)Cerebral?organoids model human brain development and microcephaly.https://doi.org/10.1038/nature12517.
但是鑒于腦類器官可能會(huì)發(fā)展出知覺(jué)，具有類人的神經(jīng)活動(dòng)，有些科學(xué)家建議對(duì)該技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的監(jiān)督程序。
腸類器官
腸類器官是指能概括胃腸道結(jié)構(gòu)的類器官。迄今為止，腸類器官可由多能干細(xì)胞、胃腸道干細(xì)胞培養(yǎng)而來(lái)。一般來(lái)說(shuō)，腸道類器官是研究腸道營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸、藥物吸收、胃腸道癌癥和腸降血糖素激素分泌的有價(jià)值模型。
例如，一項(xiàng)研究調(diào)查了胃癌患者轉(zhuǎn)移性腫瘤人群背后的潛在基因改變，發(fā)現(xiàn)與患者的原發(fā)腫瘤不同，轉(zhuǎn)移腫瘤中TGFBR2基因的兩個(gè)等位基因都發(fā)生了突變。為了進(jìn)一步評(píng)估TGFBR2在轉(zhuǎn)移中的作用，研究者創(chuàng)建了敲除TGFBR2基因的類器官，由此發(fā)現(xiàn)TGFBR2活性降低會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。
關(guān)鍵候選驅(qū)動(dòng)因素與原發(fā)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的遺傳差異Metastatic tumor evolution and organoid modeling implicate TGFBR2as a cancer driver in diffuse gastric cancer.https://doi.org/10.1186/s13059-014-0428-9
舌類器官
舌類器官是指至少部分概括舌頭生理方面的類器官。此前實(shí)驗(yàn)室可使用表達(dá)BMI1的上皮干細(xì)胞產(chǎn)生了上皮舌類器官，但這種類器官培養(yǎng)物缺乏味覺(jué)感受器。而如今科學(xué)家已經(jīng)使用直接從分離的表達(dá)Lgr5-或LGR6的味覺(jué)干/祖細(xì)胞中成功地成功創(chuàng)建了這些味蕾類器官。
目前該領(lǐng)域創(chuàng)建的其他類器官還包括甲狀腺類器官、胸腺類器官、睪丸類器官、上皮類器官、心臟類器官等等。
與異體器官移植相比，自體類器官移植減少了排異反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，與置入型醫(yī)療器械相比，其避免受磁場(chǎng)或黑客攻擊的影響。在今年年初，蘋果公司曾在最新支持文件中警告，不要將iPhone12和MagSafe配件太靠近置入式心臟起搏器等醫(yī)療設(shè)備。因?yàn)樵?月份的一項(xiàng)測(cè)試中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)iPhone12在靠近心臟起搏器時(shí)會(huì)使該設(shè)備失效，進(jìn)入“暫?！睜顟B(tài)。而采取類器官移植將避免這類尷尬。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.12.032
總之，類器官技術(shù)為再生醫(yī)學(xué)帶來(lái)了巨大希望。目前臨床上很多疾病都迫切需要增加器官供應(yīng)或提供全器官移植的替代方法。在世界范圍內(nèi)器官捐獻(xiàn)者一直是短缺的，只有有限數(shù)量的患者能從這種治療中獲益。而基于細(xì)胞的療法可以提供一個(gè)有利的替代方案。
但這些新療法的開(kāi)發(fā)往往因缺乏適當(dāng)?shù)哪Ｐ驮谌梭w中測(cè)試其安全性和有效性而受到阻礙和延遲，未來(lái)還需要進(jìn)行更多臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。
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