醫(yī)械創(chuàng)新資訊
為加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導，進一步提高注冊審查質(zhì)量，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號），國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了超聲軟組織切割止血系統(tǒng)同品種臨床評價技術(shù)審查指導原則等4項技術(shù)指導原則（見附件），現(xiàn)予發(fā)布。
特此通告。
附件：1.超聲軟組織切割止血系統(tǒng)同品種臨床評價技術(shù)審查指導原則
???2.口腔種植手術(shù)導航定位系統(tǒng)同品種臨床評價注冊審查指導原則
???3.微波消融設備注冊審查指導原則
???4.內(nèi)窺鏡手術(shù)動力設備注冊審查指導原則
本指導原則旨在指導注冊申請人對微波消融設備（Microwave ablation equipment）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審查注冊申報資料提供參考。
本指導原則是對微波消融設備的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導原則中所述的微波消融設備是指在影像等輔助設備引導下，通過微波消融針經(jīng)皮穿刺對體內(nèi)病變組織傳輸頻率大于300MHz但不超過30GHz的電磁波進行消融治療的微波主機和附件。
對于同時含有消融和淺表組織熱凝功能的微波治療設備，使用微波消融針進行消融部分適用本指導原則。
二、審查要點
產(chǎn)品的名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局第19號令）和國家標準、行業(yè)標準、規(guī)范性文件中的通用名稱要求。產(chǎn)品名稱由一個核心詞和不超過三個的特征詞組成。產(chǎn)品名稱建議以工程原理命名，不以治療的病種命名。對于僅含有微波消融功能的設備建議命名為：微波消融儀。對于同時含微波消融和其他治療功能的設備建議命名為：微波治療儀。對于單獨注冊的微波消融針建議命名為：一次性使用微波消融針。
微波消融設備，按照《醫(yī)療器械分類目錄》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號），分類編碼為01-04-01，按第三類醫(yī)療器械管理。當微波消融針單獨注冊時，應參照微波消融主機按照第三類醫(yī)療器械管理。
注冊單元劃分應符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）的要求，原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。
微波消融設備的主機和附件可以作為同一注冊單元整體申報，也可拆分成不同的注冊單元單獨申報，例如：主機、輸出線纜、腳踏開關(guān)可作為一個注冊單元，一次性使用的微波消融針和測溫針可作為一個注冊單元。
微波消融設備可按結(jié)構(gòu)組成、適用范圍的不同，歸入不同的注冊單元：
（1）冷卻介質(zhì)不同的微波消融設備應劃分為不同的注冊單元。
（2）對于單獨申報的消融針，如果不同型號的產(chǎn)品適用范圍有實質(zhì)性差異，原則上劃分為不同的注冊單元。
申請人可根據(jù)產(chǎn)品特性判斷醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單中各條款的適用性，證明符合性采用的方法和為符合性提供客觀證據(jù)的文件由申請人根據(jù)實際情況進行填寫。為符合性提供的證據(jù)如包含在產(chǎn)品注冊申報資料中，應當在清單中說明其在申報資料中的具體位置。例如：注冊檢驗報告（醫(yī)用電氣安全：機械風險的防護部分）；說明書第4.2章。對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。對于不適用的條款，應結(jié)合產(chǎn)品特點說明理由。
應描述產(chǎn)品主要功能、各組成部件的功能以及區(qū)別于同類產(chǎn)品的特征。區(qū)別于同類產(chǎn)品的特征是技術(shù)審評關(guān)注的重點，例如工作頻率、冷卻方式等。此外，還應在研發(fā)背景中描述產(chǎn)品有哪些改進，如何實現(xiàn)的，改進的意義是什么，解決了哪些技術(shù)問題或臨床問題等。
應提供設備主機的內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖和電路圖，應能體現(xiàn)各個關(guān)鍵部件。對于同時包含兩種波長的微波源，或可同時支持多路輸出的設備，應詳細標明微波源的不同種類和不同的輸出通路。
應提供微波消融針內(nèi)部結(jié)構(gòu)設計圖及設計說明，并提供微波消融針輻射方向上的切平面（剖面上）的消融區(qū)域。應明確消融尺寸、溫度標尺和基準測試條件，包括環(huán)境條件（溫度、濕度、氣壓等）、微波源條件（輸出功率、工作模式、持續(xù)時間等）等。
應明確每種微波消融針的凝固范圍與作用時間的對應關(guān)系，以及凝固范圍與加載功率的對應關(guān)系。
微波消融設備一般由主機（含微波源）和相關(guān)附件組成。附件通常含微波消融針（含微波天線）、輸出線纜、測溫針、腳踏開關(guān)等部件。
微波源是主機的核心部件。常見的微波源可分為磁控管（如圖1）和固態(tài)源（如圖2）兩類。采用磁控管的微波源，應明確磁控管的工作電壓及該電壓所在部位的絕緣類型（功能絕緣/其他絕緣）。固態(tài)微波源一般由振蕩器、功率放大部分、環(huán)行器/隔離器組成。除微波源外，主機一般還包括供電電路、控制電路、顯示單元等模塊，從而實現(xiàn)功率、時間的設定，輸出的啟動和停止以及溫度的監(jiān)測。根據(jù)微波輸出通路數(shù)量的不同、微波主機可分為單路輸出和多路輸出，多路輸出的主機各路輸出相互獨立控制。
微波消融針是微波消融設備的應用部分，是一種能夠使微波能量在局部組織中傳輸并使組織產(chǎn)生凝固的器件，通常為一次性使用無菌產(chǎn)品。微波消融針一般需要經(jīng)皮穿刺操作達到目標部位，在超聲、X線機或CT等影像設備的引導下對肝臟、腎臟、肺部、甲狀腺等體內(nèi)臟器或組織進行消融。微波消融針工作時需要冷卻介質(zhì)對針體進行降溫以防過熱，根據(jù)冷卻介質(zhì)不同可分為水冷式和氣冷式。水冷式微波消融針（如圖3）需要外接蠕動泵（循環(huán)冷卻泵）（如圖4）使用，水在蠕動泵的驅(qū)動下流經(jīng)微波消融針針體帶走多余熱量。氣冷式微波消融針（如圖5）的冷卻介質(zhì)為二氧化碳等高壓氣體（如圖6），利用高壓氣體減壓吸熱的特性（焦耳-湯姆遜效應原理）來降低微波消融針的溫度。微波消融針內(nèi)一般含有感溫測溫部件。
輸出線纜一般采用特性阻抗為50歐姆的同軸線纜，用于將主機產(chǎn)生的微波能量傳輸?shù)轿⒉ㄏ卺槨］敵鼍€纜可作為單獨可拆卸組件，也可與微波消融針集成為不可拆卸線纜。
測溫針是微波消融時穿刺到特定部位進行測溫的附件，通常為一次性使用無菌產(chǎn)品。測溫針的穿刺部位一般為消融部位臨近的溫度敏感組織，防止其過熱損傷。
微波是頻率在0.3GHz—30GHz的電磁波。在醫(yī)療領(lǐng)域，一般采用2450 MHz、915 MHz、433.9MHz這三個頻率的微波能量進行治療。目前，用于微波消融的頻率為2450 MHz、915 MHz。由于微波的波長介于超短波與紅外線之間，因此微波既有無線電波的特性，也有類似光波的特性。微波消融時，微波能量經(jīng)過線纜傳輸并通過微波消融針作用于人體。
同一產(chǎn)品可包含兩種不同頻率的輸出。
作用于機體組織時，微波可引起組織細胞中離子、水分子和偶極子的高頻振蕩，為克服機體組織的粘滯性而損耗的微波能量轉(zhuǎn)變?yōu)闊幔瑥亩a(chǎn)生熱效應。
微波進入組織后能量逐漸衰減，衰減量與微波頻率有關(guān)，還與組織的吸收率有關(guān)。頻率低，微波穿透能力強，頻率高，微波穿透能力弱。富含水分的組織（如肌肉）對微波吸收率較高，而乏水組織（如骨骼、脂肪）對微波的吸收率較低。
微波消融設備目前多采用頻率為2450 MHz的微波進行治療。相較于915 MHz頻率，2450MHz頻率的微波更容易被組織吸收并轉(zhuǎn)化為熱量。由于微波消融針與目標組織接觸面積較小，微波消融設備較普通微波理療設備可輸出更高功率密度的微波能量，從而使目標組織在短時間內(nèi)升溫至蛋白質(zhì)變性溫度，以達到目標組織凝固、壞死的效果。
申請人應當依據(jù)申報產(chǎn)品的特點來確定產(chǎn)品的適用范圍，應依據(jù)臨床評價資料并結(jié)合相關(guān)臨床診療規(guī)范對其適用范圍加以限定或修改。適用范圍中應給出明確的應用部位及組織，例如“肝臟腫瘤”，不可直接寫“實體腫瘤”等無明確部位的表述。
對于進口微波消融設備，其適用范圍描述不應超出原產(chǎn)國上市時所批準的范圍，但可依據(jù)上述要求對其進行適當?shù)恼{(diào)整。
對于單獨申報的微波消融設備主機和消融針，均需明確配合使用產(chǎn)品的相關(guān)限定。單獨申報的主機需在適用范圍中明確配合已批準與本設備連用的消融針使用；單獨申報的微波消融針需在適用范圍中明確配合使用主機的規(guī)格型號和軟件版本號。對需要在屏蔽場所使用的微波消融設備，應在適用范圍中明確相關(guān)要求。
微波消融設備對于主機、線纜及消融針的匹配性要求很高，隨意更換配合方式會影響微波輸出的安全有效性，因此原則上應與同一公司的主機和消融針配合使用。除非有明確的合作開發(fā)關(guān)系，否則不可配合其他公司的產(chǎn)品使用。微波消融設備的禁忌證或警告至少應包括：
患者體內(nèi)有金屬植入物、有源植入物的，除專門醫(yī)囑外，一般不可以治療。植入心臟起搏器或心臟電極的病人不能接受微波消融治療，也不能靠近設備工作的地方。
根據(jù)所申報的產(chǎn)品，提供適用的研究資料。
應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。指標的確定依據(jù)應明確、具體，不能籠統(tǒng)地描述為“依據(jù)產(chǎn)品特點”、“依據(jù)臨床需求確定”，應具體說明產(chǎn)品特點和臨床需求。
目前常規(guī)產(chǎn)品適用的相關(guān)標準如表1。如有標準修訂或新標準實施，應按照當下現(xiàn)行有效的標準執(zhí)行。?
表1相關(guān)產(chǎn)品標準
上述標準包括了產(chǎn)品技術(shù)要求中經(jīng)常涉及到的部件標準和方法標準。如有需要還可根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。對表1中不宜直接引用或全面引用的標準應作出說明。
應對成品中與患者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。微波消融設備預期與患者接觸的常見部件有微波消融針、測溫針。
微波消融針、測溫針預期與患者組織短期接觸，按照GB/T 16886.1標準的要求，對于患者接觸部分的生物相容性進行評價研究應至少考慮以下方面的要求：細胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應。應按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號公告）附件4中五（二）的要求提交注冊申報資料。如開展了生物學試驗，應對開展的生物學試驗及試驗結(jié)論進行概述；如豁免生物學試驗，可參考《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（原國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的附件2出具評價報告。
生物相容性評價研究應重點關(guān)注以下方面：
（1）生物相容性評價應對最終產(chǎn)品中與患者直接或間接接觸的材料進行評價,不宜對原材料進行評價，應考慮其可能的相互作用，且部分材料生產(chǎn)加工過程可能引入或產(chǎn)生新的物質(zhì)、或改變材料的性質(zhì)，從而影響材料的生物相容性結(jié)果。如器械不能以整體用于試驗時，應選取最終產(chǎn)品中各種材料有代表性的部分按比例組合成試驗樣品。
（2）生物相容性評價中涉及生物學試驗的，其生物學試驗報告由申請人在申請注冊時作為研究資料提交。生物學試驗報告應體現(xiàn)產(chǎn)品名稱和型號，與申報產(chǎn)品對應。如生物學評價研究資料中使用其他產(chǎn)品的生物學試驗報告，應就生物學試驗產(chǎn)品與申報產(chǎn)品的差異性（原材料及來源、生產(chǎn)工藝、消毒滅菌工藝等）對生物相容性的影響進行評價，如評價資料不足以證明申報產(chǎn)品的生物相容性，應當考慮重新開展生物學評價。
（3）生物學試驗樣品應是使用的終產(chǎn)品，因微波消融針和測溫針通常為一次性滅菌使用，生物學試驗應對滅菌后產(chǎn)品進行。
（4）材料名稱相同并不代表材料相同，除非來自同一供應商（即材料的生產(chǎn)商，而非經(jīng)銷商或代理商）。不同的供應商材料的配方可能存在差異 。
微波消融針和測溫針一般為一次性滅菌使用，輸出線纜有一次性滅菌使用或終端用戶重復滅菌使用兩種形式。
應依據(jù)產(chǎn)品設計和預期使用形式來提供相應的滅菌研究資料。
（1）生產(chǎn)企業(yè)滅菌：應當明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌驗證及確認的相關(guān)研究資料。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需明確產(chǎn)品的解析條件和時長。
（2）使用者滅菌：應當明確推薦的滅菌工藝（方法和參數(shù)）、所推薦滅菌工藝的確定依據(jù)以及驗證的相關(guān)研究資料；對可耐受兩次或多次滅菌的產(chǎn)品，應當提供產(chǎn)品所推薦滅菌工藝耐受性的研究資料，使用中需要滅菌的輸出線纜應對其多次滅菌后的功能、安全進行驗證。
（3）殘留毒性：若產(chǎn)品經(jīng)滅菌后可能產(chǎn)生殘留物質(zhì),應當對滅菌后的產(chǎn)品進行殘留毒性的研究，明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供相關(guān)研究資料。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需考慮的殘留毒性應包括環(huán)氧乙烷和2-氯乙醇。
（4）以非無菌狀態(tài)交付（如：輸出線纜），且使用前需滅菌的醫(yī)療器械，應當提供證明包裝能減少產(chǎn)品受到微生物污染的風險，且適用于生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定滅菌方法的研究資料。
應明確產(chǎn)品的貨架有效期，提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證報告。有效期驗證應包含主機和附件。具體可參考《有源醫(yī)療器械使用期限技術(shù)審查指導原則》的要求進行驗證。對于有限次重復使用的附件（如：輸出線纜）應明確使用次數(shù)，并應當提供使用次數(shù)驗證資料。對于無菌附件，除了證明有效期內(nèi)產(chǎn)品性能滿足要求外還應證明產(chǎn)品無菌滿足要求。
應當提供運輸穩(wěn)定性和包裝研究資料，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中的環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響的研究資料。設備的環(huán)境試驗可參考標準GB/ T 14710的要求試驗，產(chǎn)品的工作環(huán)境、運輸貯存環(huán)境應按企業(yè)產(chǎn)品說明書中規(guī)定的條件進行試驗。
微波消融設備主機應當提供一份單獨的醫(yī)療器械軟件描述文檔，包括基本信息、實現(xiàn)過程、核心功能、結(jié)論等內(nèi)容，詳盡程度取決于軟件安全性級別（嚴重、中等、輕微）。微波消融設備的軟件一般涉及輸出能量的調(diào)節(jié)和控制，至少應為B級。具體要求參見《醫(yī)療器械軟件注冊申報資料指導原則》的相關(guān)要求。
若產(chǎn)品具有網(wǎng)絡連接功能以進行電子數(shù)據(jù)交換或遠程控制，應當提供網(wǎng)絡安全研究資料。具體參見《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊技術(shù)審查指導原則》的相關(guān)要求。
應提供微波消融設備主機與可配合使用的所有微波消融針的熱損傷研究資料，研究應選取已上市相同用途的產(chǎn)品進行對照，分別進行離體組織和活體動物研究。離體組織研究可模擬臨床相似組織手術(shù)效果，但無法反應臨床中血供影響。活體動物研究在離體組織研究基礎(chǔ)上，綜合考慮血供進一步模擬臨床手術(shù)效果。研究資料應明確試驗目的、試驗方法、判定依據(jù)、試驗結(jié)果、試驗結(jié)論等關(guān)鍵信息，并明確具體對照試驗產(chǎn)品的型號、參數(shù)、注冊證號。
在離體組織上進行的熱損傷試驗，應根據(jù)申報適用范圍選取組織特征與人體相近的動物的相應種類的新鮮軟組織（如：肝臟、肺、甲狀腺等）來進行，以模擬與實際臨床手術(shù)時相似的效果。在活體動物上進行的熱損傷試驗，應根據(jù)申報適用范圍選取動物的相應部位（如：肝臟、肺、甲狀腺等）來進行，動物研究可不構(gòu)建病理模型。
離體、活體試驗應分別在最大和典型幾個輸出功率下進行，記錄不同功率、不同消融時間下對試驗部位所造成熱損傷的程度，包括消融區(qū)域的尺寸和形態(tài)。活體試驗可根據(jù)離體試驗的結(jié)果，來合理選擇輸出功率參數(shù)，但應覆蓋最大和臨床最典型的輸出功率。微波消融區(qū)域通常為球形或橢球型，對消融區(qū)域進行觀察時，應沿消融針軸向方向選擇合適的切面進行解剖，測量并記錄切面形狀及長短徑尺寸。分析并建立消融區(qū)域尺寸和形態(tài)與輸出能量及作用時間的量效關(guān)系。
對于支持多路同時輸出的設備，除上述研究外，還應針對多針消融方式進行相應的熱損傷研究，以判斷多針同時消融時所產(chǎn)生的消融區(qū)域的尺寸和形態(tài)。結(jié)合該研究，相應明確對測溫針使用部位和使用數(shù)量的要求。
應提供相應的實驗數(shù)據(jù)列表，同時提供相應的照片記錄（包含清晰的消融邊界）。如必要，可提供試驗組織的切片及病理分析記錄。
證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。
微波消融設備的風險管理報告應符合YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關(guān)要求，審查要點包括：
1.與產(chǎn)品有關(guān)的安全性特征判定可參考YY/T 0316的附錄C。附錄C的清單是不詳盡的，確定產(chǎn)品安全性特征應具有合理的可預見性，應當仔細考慮“會在什么時候、在哪兒、出現(xiàn)什么問題”。
2.危害、可預見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T 0316附錄E、I；
3.風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考YY/T 0316附錄F、G、J；
4.風險可接受準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產(chǎn)生。
下表依據(jù)YY/T 0316的附錄E（表E.1）列舉了微波消融設備有關(guān)的可能危害示例的不完全清單，以幫助判定與微波消融產(chǎn)品有關(guān)的危害。企業(yè)還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他可能危害。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取控制措施，確保風險降到可接受的程度。
表2 危害示例
