【分享】腸息肉輔助診斷軟件臨床試驗設(shè)計思考

日期:2022-05-25

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腸息肉輔助診斷軟件，臨床試驗設(shè)計思考

　　腸息肉輔助診斷軟件（以下簡稱腸息肉AI）是一類利用深度學(xué)習(xí)算法，在內(nèi)鏡檢查過程中同步、實時識別結(jié)直腸息肉的輔助診斷軟件。腸息肉AI可有效提高內(nèi)鏡醫(yī)師在結(jié)腸鏡檢查中息肉的檢出率，相當(dāng)于醫(yī)生的“第三只眼”，有利于達(dá)到結(jié)直腸癌早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的，尤其適用于基層醫(yī)療機構(gòu)以及經(jīng)驗相對不足的內(nèi)鏡醫(yī)生。目前，腸息肉AI產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計是深度學(xué)習(xí)輔助診斷軟件研究的熱點之一。

　　兼顧準(zhǔn)確度與優(yōu)效性

　　從檢測對象來看，腸息肉AI是對目標(biāo)疾病的病變病灶進(jìn)行輔助檢測的產(chǎn)品。根據(jù)國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心于2019年7月發(fā)布的《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械軟件審評要點》以及于今年5月發(fā)布的一則題為《基于深度學(xué)習(xí)的計算機輔助決策產(chǎn)品臨床試驗設(shè)計類型如何考慮》的共性問題解答，對于此類產(chǎn)品的臨床試驗，建議采用對照設(shè)計，試驗組為醫(yī)師與申報產(chǎn)品共同檢測，對照組則為傳統(tǒng)檢測診斷方法（如臨床醫(yī)師的閱片/綜合診斷）。對于主要評價指標(biāo)，應(yīng)考慮診斷準(zhǔn)確度指標(biāo)，同時，為體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床價值，應(yīng)采用優(yōu)效性檢驗。因此，腸息肉AI的臨床試驗應(yīng)采用“AI+人＞人”的試驗設(shè)計。

　　與常規(guī)病灶輔助檢測的產(chǎn)品不同，腸息肉AI為實時檢測診斷產(chǎn)品，用于電子結(jié)腸鏡檢查過程中結(jié)直腸息肉的實時識別。患者在電子結(jié)腸鏡檢查過程中，結(jié)直腸息肉，尤其是可疑的腺瘤性息肉，往往會被內(nèi)鏡醫(yī)師摘除，患者的疾病狀態(tài)在檢查過程中會不斷發(fā)生變化，因此，腸息肉AI無法像傳統(tǒng)病灶輔助檢測產(chǎn)品一樣采用嚴(yán)格意義上的配對診斷試驗設(shè)計，而一般以平行對照設(shè)計為主，并在試驗過程中對研究者聯(lián)合申報產(chǎn)品的病灶診斷水平進(jìn)行評價，分析其是否優(yōu)于傳統(tǒng)結(jié)腸鏡檢查的診斷水平。

? ? ? 兩類臨床試驗設(shè)計各有利弊

　　從目前已有的文獻(xiàn)報告及產(chǎn)品申報情況來看，腸息肉AI產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計主要分為兩種：傳統(tǒng)平行對照和平行序貫對照。其中，傳統(tǒng)平行對照設(shè)計以研究者聯(lián)合申報產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查作為試驗組，傳統(tǒng)結(jié)腸鏡檢查作為對照組，主要評價指標(biāo)一般為息肉檢出率或腺瘤檢出率，以評價試驗組的息肉/腺瘤檢出率在統(tǒng)計學(xué)意義上優(yōu)于對照組，從而體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床價值。傳統(tǒng)平行對照對每例受試者僅進(jìn)行1次電子結(jié)腸鏡檢查，受試者依從性往往較高，且試驗操作與臨床實際診療流程基本相符，研究者的接受程度也較高，因此，傳統(tǒng)平行對照是目前大部分文獻(xiàn)以及產(chǎn)品申報的主流試驗設(shè)計方式之一。

　　盡管傳統(tǒng)平行對照試驗的可操作性較好，但在產(chǎn)品評價上存在一些難以避免的固有偏倚。例如，傳統(tǒng)平行對照設(shè)計的主要評價指標(biāo)一般為息肉（或腺瘤）檢出率，而檢出率往往受發(fā)病率及研究者診療水平的影響較大。雖然試驗設(shè)計可引入分層區(qū)組隨機，以盡量使試驗組及對照組的發(fā)病率趨于相同，但組間研究者經(jīng)驗水平差異帶來的試驗偏倚將無法避免。因此，傳統(tǒng)平行對照設(shè)計得出的優(yōu)效性結(jié)果可能帶有研究者經(jīng)驗水平的混雜因素，且試驗結(jié)果可能存在較為顯著的中心效應(yīng)。另外，大樣本臨床試驗及薈萃分析均顯示，我國目前通過傳統(tǒng)電子結(jié)腸鏡檢查的息肉（或腺瘤）檢出率依然偏低，遠(yuǎn)達(dá)不到臨床指南的推薦水平，因此，采用傳統(tǒng)平行對照設(shè)計的樣本量往往較大，一般在800例左右。

　　除了傳統(tǒng)平行對照設(shè)計外，腸息肉AI產(chǎn)品的臨床試驗還可以采用平行序貫對照設(shè)計的試驗方法。該類試驗設(shè)計具體為同一研究者對同一受試者在使用AI與不使用AI的條件下分別進(jìn)行2次電子結(jié)腸鏡檢查，且研究者是否使用AI進(jìn)行檢查的順序隨機。平行序貫對照設(shè)計的主要評價指標(biāo)為息肉（或腺瘤）漏診率。其中，漏診率的定義為，研究者在第二次檢查中新發(fā)現(xiàn)的息肉（或腺瘤）數(shù)目占前后兩次檢查發(fā)現(xiàn)的息肉（或腺瘤）總數(shù)的比例。由于漏診率是研究者與自身在是否使用AI的情景下對比獲得，故平行序貫對照設(shè)計可有效避免研究者診療水平造成的偏倚。除此以外，平行序貫對照設(shè)計還可按照受試者的就診原因進(jìn)行組間分層，以使得不同就診原因下患者的發(fā)病率差異在兩組間趨于均衡，從而有效避免受試者發(fā)病率的偏倚。由此可見，平行序貫對照設(shè)計可較好地反映產(chǎn)品本身的診斷性能。

　　然而，平行序貫對照設(shè)計的主要難點在于受試者需要進(jìn)行連續(xù)2次電子結(jié)腸鏡檢查，依從性可能較差。因此，研究者在采用平行序貫對照設(shè)計時，建議在全麻狀態(tài)下對受試者進(jìn)行電子結(jié)腸鏡檢查，以改善受試者的檢查體驗。值得注意的是，由于結(jié)直腸息肉在臨床實踐中不一定會被全部摘除或進(jìn)行活檢，試驗設(shè)計還應(yīng)考慮設(shè)立“金標(biāo)準(zhǔn)”閱片小組，以評價那些沒有被摘除或活檢但被“發(fā)現(xiàn)”的息肉的準(zhǔn)確性。除此以外，在序貫設(shè)計中，由于兩次結(jié)腸鏡檢查的部位和角度不可能完全相同，評價息肉漏診時，可能還需要對比兩次結(jié)腸鏡檢查所拍攝的位置是否完全一致，以更加準(zhǔn)確評價息肉的漏診情況。

　　總體來說，由于腸息肉AI的臨床試驗設(shè)計具有較大的特殊性，與常規(guī)病灶識別的輔助診斷產(chǎn)品具有較大的差別，其臨床試驗設(shè)計應(yīng)從控制偏倚的角度入手，以充分體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用性能和價值。

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