又一不限癌種藥物獲批，生物標(biāo)志物政策對診療產(chǎn)品影響幾何？

日期:2022-08-01

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近日，美國FDA加速批準(zhǔn)諾華Tafinlar（達(dá)拉非尼）+Mekinist（曲美替尼）組合療法，用于治療攜帶BRAF V600E突變的無法切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和6歲以上兒童患者。這是首款獲批不限癌種治療BRAF V600E實體瘤的BRAF/MEK抑制劑。

事實上，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)多款基于共同生物標(biāo)志物（而非腫瘤起源的體內(nèi)位置）的抗腫瘤藥物。生物標(biāo)志物是用于判斷健康狀況、疾病進(jìn)展、對治療等干預(yù)手段產(chǎn)生反應(yīng)的生物指標(biāo)。生物標(biāo)志物有助于疾病診斷、預(yù)測未來疾病進(jìn)展，也可用來識別特定患者的最佳療法，監(jiān)測療法的安全性和有效性。通過生物標(biāo)志物來準(zhǔn)確識別患者，其本質(zhì)是精準(zhǔn)醫(yī)療的“成功”。

為了推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，F(xiàn)DA正在不斷發(fā)展生物標(biāo)志物相關(guān)政策，那么，這對診療產(chǎn)品的開發(fā)、批準(zhǔn)又將產(chǎn)生什么樣的影響？又能為制藥企業(yè)帶來哪些啟示和行動建議？

▲資料來源：FDA

01、重視伴隨診斷產(chǎn)品的開發(fā)

實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療，判斷藥物與患者的匹配程度是無法繞過的前提條件。這類幫助醫(yī)療人員評價患者是否適合某種藥物的檢測被稱之為伴隨診斷，伴隨診斷是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的重要環(huán)節(jié)。

美國伴隨診斷產(chǎn)品的相關(guān)實踐起步較早。從伴隨診斷產(chǎn)品獲批時間上來看，美國伴隨診斷產(chǎn)品集中爆發(fā)于2015年后，2015年-2022年(H1)，F(xiàn)DA共頒布了114個批文（包括新產(chǎn)品上市、更新伴隨藥品及聯(lián)合用藥方案、適應(yīng)癥）。

▲圖1-1997年-2022年H1美國FDA批準(zhǔn)的伴隨診斷產(chǎn)品數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：FDA

備注：此處的數(shù)量指FDA的批文數(shù)量，包括首次獲批、增補適應(yīng)癥及更新聯(lián)合用藥方案

FDA于2014年和2016年先后頒布了《體外伴隨診斷測試產(chǎn)業(yè)指南》和《體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯(lián)合開發(fā)指導(dǎo)原則草案》，旨在幫助制藥企業(yè)在藥物早期研發(fā)時確定是否需要伴隨診斷及是否需要特定藥物和其伴隨診斷產(chǎn)品的聯(lián)合開發(fā)計劃。

對FDA來說，理想方案是在藥物研發(fā)的早期就確定需要開發(fā)的伴隨診斷產(chǎn)品，兩者同時開發(fā)并同時進(jìn)入市場。FDA建議，開發(fā)者需對治療和診斷產(chǎn)品的研發(fā)均有一定的了解。

此外，針對有充分生物標(biāo)志物研究的精準(zhǔn)新藥，F(xiàn)DA將加速審批。基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)藥物開發(fā)，依據(jù)相應(yīng)生物標(biāo)志物對患者進(jìn)行篩選并分組，具有生物標(biāo)志物的特定患者群體對該藥物的應(yīng)答率就會更高，獲益風(fēng)險比大大提高，這樣就自然提高了該藥物被批準(zhǔn)上市的可能性。對于那些針對嚴(yán)重威脅生命、臨床需求未被滿足的新藥，F(xiàn)DA可提供加速審批通道，可能在Ⅱ期臨床時就獲得提前批準(zhǔn)。

2018年，F(xiàn)DA又頒布了《在分子低頻突變的疾病中發(fā)展靶向治療》和《藥物治療研究中IVD的應(yīng)用》兩大草案，旨在臨床研究中運用分子檢測指導(dǎo)個體化治療，為精準(zhǔn)醫(yī)療指明方向。

02、重視替代終點在新藥研發(fā)審批中的作用

為了更好地使用針對患者的治療方案，生物標(biāo)志物除了用于開發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品，同時也是新藥研發(fā)的重要支持手段。

2016年1月，F(xiàn)DA與美國國立衛(wèi)生研究院聯(lián)合成立了生物標(biāo)志物工作小組并發(fā)布《生物標(biāo)志物、替代終點和其他研發(fā)藥物工具資源列表》，明確了替代終點實質(zhì)是用于預(yù)測臨床效果有效性的生物標(biāo)記物。

在評價新藥品的安全性和有效性的臨床試驗中，通常采用臨床終點或替代終點衡量臨床效果。

臨床終點，即臨床結(jié)局指標(biāo)，是反映患者感受、功能、存活特點或變量的指標(biāo)。臨床終點是最可靠的終點指標(biāo)，直接衡量患者關(guān)鍵指標(biāo)的改變，即患者的感覺或功能是否改善，或生存期是否延長。當(dāng)臨床結(jié)局需要較長時間研究，或者替代終點指標(biāo)改善反映的臨床效益被廣泛接受時，可用替代終點預(yù)測臨床效果。

FDA將臨床試驗中的替代終點分為三類：經(jīng)過驗證的替代終點、可能有效的替代終點、候選的替代終點。經(jīng)過驗證的替代終點，是指具有明確的作用機理和臨床數(shù)據(jù)，能夠有效預(yù)測臨床效果，申請人可直接以此作為試驗終點以支持藥品標(biāo)準(zhǔn)審評途徑，無需額外的有效性資料。可能有效的替代終點，是具有明確的作用機理，但是臨床數(shù)據(jù)不足以證明其符合臨床驗證資格，這一類臨床終點可用于嚴(yán)重或危及生命疾病藥品加速審評途徑。候選的替代終點，是仍處于評價狀態(tài)，不能在藥品審評中代替臨床終點。

替代終點提供了一種新手段來衡量醫(yī)療產(chǎn)品的臨床價值，且已廣泛運用于新藥審批之中。相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，2005年-2012年FDA批準(zhǔn)上市新藥中，約49%的新藥是依賴于替代終點獲得上市。?

截至目前，F(xiàn)DA共公布了195個替代終點，主要涵蓋感染、消化道和代謝以及腫瘤領(lǐng)域。

▲圖2-FDA公布的供參考的替代終點個數(shù)（按疾病領(lǐng)域分類）

數(shù)據(jù)來源：FDA，筆者整理

替代終點在神經(jīng)系統(tǒng)、自身免疫疾病領(lǐng)域中的發(fā)展相對緩慢，但未來也有進(jìn)一步發(fā)展的可能性。FDA藥品審評與研究中心主任Patrizia Cavazzoni曾公開表示，希望加速審批路徑能夠更頻繁地用于神經(jīng)退行性疾病，同時需要衡量不同適應(yīng)癥在生物標(biāo)志物和替代終點的可用性方面存在的差距，比如，她認(rèn)為阿爾茨海默病可能會考慮利用加速批準(zhǔn)。

2021年6月，Biogen的Aduhelm（阿杜那單抗注射液）基于替代終點Aβ獲批，用于治療患有輕度認(rèn)知障礙或處于輕度癡呆階段的患者。這意味著，在神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域藥物研發(fā)中開始接受運用生物標(biāo)志物評估患者結(jié)果改善。

為促進(jìn)替代終點的廣泛使用，2008年，F(xiàn)DA開始探索建立生物標(biāo)志物資格認(rèn)定程序，以促進(jìn)創(chuàng)新生物標(biāo)志物在藥物研發(fā)過程中的應(yīng)用，減少重復(fù)審評。經(jīng)該程序?qū)徳u通過后即認(rèn)定為合格的生物標(biāo)記物，直接用于藥物研發(fā)。

截至2021年7月，F(xiàn)DA共認(rèn)證了約20個生物標(biāo)志物。從目前認(rèn)定情況看，申請人主要以病理學(xué)或藥理學(xué)專家工作小組或聯(lián)盟為主。

▲資料來源：FDA

FDA一方面積極推進(jìn)替代終點在藥品審評中的應(yīng)用，另一方面也持謹(jǐn)慎接受態(tài)度。FDA在法規(guī)上明確，采用替代終點加速審評上市的新藥需開展上市后臨床研究，繼續(xù)驗證藥品的臨床效果。

03、總結(jié)

FDA鼓勵在醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)和批準(zhǔn)中運用生物標(biāo)志物，以促進(jìn)體外診斷、伴隨診斷和藥物研發(fā)，進(jìn)而促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

順應(yīng)FDA生物標(biāo)志物的政策發(fā)展趨勢，筆者認(rèn)為，制藥企業(yè)需要關(guān)注以下幾點：

其一，基于企業(yè)自身的研發(fā)資源和能力，在疾病機制的研究基礎(chǔ)上，適當(dāng)開展生物標(biāo)志物的研究。

其二，診斷業(yè)務(wù)方面，在進(jìn)行新藥研發(fā)的同時，考慮診療協(xié)同性。關(guān)注是否需要同時開發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品，以爭取可能的新藥加速審批的機會。

其三，制藥業(yè)務(wù)方面，可以考慮運用經(jīng)過驗證的替代終點作為臨床試驗終點，以支持藥品研發(fā)和審評。同時，需要重視上市后藥物效果的評估。

【參考資料】

1.《Novartis | 首個BRAF V600E突變不限瘤種實體瘤適應(yīng)癥獲批》，藥渡，2022年6月

2.《速遞?| 不限癌種！諾華精準(zhǔn)療法組合獲FDA加速批準(zhǔn)》，藥明康德，2022年6月

3.《加強規(guī)范建設(shè)—淺談伴隨診斷及其國內(nèi)外發(fā)展歷程》，中國醫(yī)藥報，2021年

4.《伴隨診斷專題報告：政策春風(fēng)助力發(fā)展，伴隨診斷國產(chǎn)替代進(jìn)行時》，華安證券

5.《FDA頒新規(guī)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代靶向研究新方向》，梅斯醫(yī)學(xué)，2017年

6.《美國食品和藥物管理局生物標(biāo)志物資格認(rèn)定程序及其實施情況》，《中國新藥與臨床雜志》，2018年第12期

7.《美國FDA藥品審評中替代終點開發(fā)與應(yīng)用》，《中國藥學(xué)雜志》，2017年5月

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