受理號：CQZ2101436
醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告
? ? ? ?產(chǎn)品中文名稱：吻合口加固修補片
國家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
基本信息
一、申請人名稱
北京博輝瑞進生物科技有限公司
二、申請人住所
北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地藥谷一號國際研發(fā)孵化園6#廠房西側(cè)
北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地藥谷一號國際研發(fā)孵化園6#廠房西側(cè)；
北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地天富街9號10幢4層北側(cè)
技術(shù)審評概述
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成
吻合口加固修補片共包含管狀型、平片型、圓型。管狀型和圓型由修補片、背襯、牽引線三部分構(gòu)成，平片型只有修補片。修補片由脫細胞豬小腸粘膜下層材料制備而成，與背襯用牽引線進行縫合固定。平片型無背襯和牽引線。產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。產(chǎn)品貨架有效期24個月。
本產(chǎn)品配合吻合器用于吻合部位的加固。適用于遠端胃切除術(shù)、近端胃切除術(shù)、袖狀胃切除術(shù)、胃腸吻合術(shù)。
表1型號規(guī)格表
加固吻合部位，使組織斷面均勻受壓，分散釘孔處應力。
（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究產(chǎn)品技術(shù)要求研究項目如表2所示。
表2產(chǎn)品技術(shù)要求研究項目
產(chǎn)品性能評價包括：外觀、尺寸、厚度、縫合強度、抗張強度、頂破強度、單位面積重量、拉伸伸長率、斷裂伸長率、結(jié)構(gòu)特性、可裝配性、孔隙率、酸堿度、熾灼殘渣、重金屬、環(huán)氧乙烷殘留量、過氧乙酸殘留量、豬胰蛋白酶殘留量、無菌、細菌內(nèi)毒素、細胞殘留檢查、DNA殘留量、修補片吸附性能的研究、修補片降解性能的研究。
該產(chǎn)品修補片為植入器械，與組織持久接觸（大于30天）。申請人依據(jù)GB/T 16886系列標準進行了生物相容性評價，選擇開展的生物學試驗項目包括：熱原、細胞毒性、皮內(nèi)反應試驗、遲發(fā)型超敏反應、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、鼠傷寒沙門氏菌回復突變（Ames）試驗、體外小鼠淋巴瘤細胞突變試驗、染色體畸變試驗、植入與降解，生物相容性風險可接受。部分型號含有的背襯和牽引線，與人體組織短期接觸，申請人依據(jù)GB/T 16886系列標準進行了生物相容性評價，選擇開展的生物學試驗項目包括細胞毒性、皮內(nèi)反應試驗、遲發(fā)型超敏反應。綜上，產(chǎn)品生物學風險可接受。
該產(chǎn)品為豬源性材料，申請人依據(jù)《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導原則》和YY/T 0771動物源醫(yī)療器械系列標準提供生物安全性研究資料。
申請人按照YY/T 0771動物源醫(yī)療器械系列標準，對原材料來源、收集與處置的控制進行風險管理，對病毒滅活/去除工藝進行了驗證。申請人還提供了免疫原性風險評價資料，參照GB/T 16886.20-2015《醫(yī)療器械生物學評價第20部分醫(yī)療器械免疫毒理學試驗原則和方法》對本企業(yè)相同材質(zhì)的其他產(chǎn)品開展了免疫毒性試驗，結(jié)果表明，與陰性對照組相比，被測樣品低、中、高劑量處理28天皆未對BALB/C小鼠免疫系統(tǒng)的功能造成不良影響；對α-Gal抗原清除率和DNA殘留量進行檢測，作為免疫原性質(zhì)量控制的項目。
生物安全性研究資料顯示產(chǎn)品的原料控制、病毒滅活、免疫原性和免疫毒性方面的風險可接受。
該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)提供。申請人提供了滅菌確認報告，證明無菌保證水平可達10-6。環(huán)氧乙烷殘留量不大于10μg/g，2-氯乙醇殘留量不超過5mg/cm2。
該產(chǎn)品貨架有效期為兩年。申請人提供了貨架有效期驗證報告，驗證方式為加速老化和實時老化驗證，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運輸模擬驗證資料。
申請人開展了動物試驗研究，通過試驗用巴馬小型豬為試驗系統(tǒng)建立胃腸吻合動物模型，評價吻合口加固修補片在胃腸吻合口加固修補術(shù)中的安全性和有效性，觀察的指標包括臨床觀察、血液學觀察、術(shù)中療效觀察、大體解剖觀察、組織病理學觀察。研究結(jié)果表明，吻合口加固修補片90d時完全降解，使用吻合口加固修補片進行胃腸吻合，對吻合口有加固、止血的作用。供試品組與空白對照組動物的表現(xiàn)無明顯差異，組織病理學無可見病變。
申請人采用臨床試驗的方式進行臨床評價，臨床試驗的目的為評價申報產(chǎn)品用于胃部分切除吻合的軟組織的安全有效性。臨床試驗為多中心、隨機對照的優(yōu)效性設(shè)計。臨床試驗在5家臨床試驗機構(gòu)進行，共入組了137例受試者。試驗組為吻合口加固片配合吻合器進行手術(shù)，對照組為僅使用吻合器進行手術(shù)。主要評價指標為吻合器擊發(fā)完成切割吻合10min內(nèi)需要臨床止血處置的單位長度吻合口出血點數(shù)目（觀察部位：十二指腸殘端、胃切除斷端、胃空腸吻合部位）；次要有效性評價指標為吻合器擊發(fā)完成切割吻合至止血處理完畢后3min內(nèi)吻合口的出血量及出血點處理時間、手術(shù)時間、吻合器操作性能參數(shù)等；安全性評價指標包括術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況（吻合口出血、吻合口漏、吻合口狹窄、腹腔感染、免疫排斥反應）和不良事件發(fā)生情況。
實際入組137例受試者，其中FAS集與SS集為137例（實驗組69例，對照組68例），PPS集為128例（實驗組65例，對照組63例）。主要評價指標：吻合器擊發(fā)完成切割吻合10min內(nèi)需要臨床止血處置的單位長度吻合口出血點數(shù)目FAS集實驗組為0.09±0.10個，對照組為0.16±0.14個，兩組差值95%置信區(qū)間為（-0.113,-0.030），其上限小于0；PPS集實驗組為0.08±0.09個，對照組為0.17±0.14個，兩組差值95%置信區(qū)間為（-0.130,-0.046），其上限小于0。次要評價指標吻合器擊發(fā)完成切割吻合至止血處理完畢后3min內(nèi)吻合口的出血量及出血點處理時間試驗組與對照組有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。不良事件發(fā)生率與嚴重不良事件發(fā)生率兩組之間無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
綜上所述，結(jié)論顯示該產(chǎn)品的安全性和有效性可以達到制造商的預期要求，滿足臨床需求。
（一）該產(chǎn)品臨床使用為適用人群帶來的主要受益為：配合吻合器用于吻合部位的加固。適用于遠端胃切除術(shù)、近端胃切除術(shù)、袖狀胃切除術(shù)、胃腸吻合術(shù)。
（二）該產(chǎn)品臨床使用可能為適用人群帶來的主要風險為：
本產(chǎn)品使用豬小腸粘膜下層組織材料，經(jīng)病毒滅活、免疫原去除、成型、干燥、滅菌等工序制備而成，雖然去除了絕大部分的免疫原物質(zhì)（細胞成分、動物源DNA和α-GAL抗原等），但殘留的微量免疫原物質(zhì)可能會導致相應的風險。從材料安全性的角度考慮，該產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中對所有的風險源采取了控制措施，使所有風險處于可接受準則的范圍內(nèi)。
產(chǎn)品在某些非預期情況下，如未經(jīng)過專業(yè)培訓的使用者操作、可能會因使用操作錯誤導致發(fā)生治療錯誤的風險。
（三）根據(jù)申請人提供的申報資料，經(jīng)綜合評價，在目前認知水平上，認為該產(chǎn)品的上市為適用人群帶來的受益大于風險。但為保證用械安全，基于對主要剩余風險的規(guī)避，需在說明書中提示以下信息：
【注意事項】本產(chǎn)品由經(jīng)過培訓合格的醫(yī)生使用。
背襯和牽引線務必撤出體外廢棄，體內(nèi)不要留下除修補片以外的東西，如果背襯材料被夾住時，請用剪刀等進行分離，務必將背襯和牽引線取出體外廢棄。
請務必選擇與吻合器相應適配規(guī)格型號的產(chǎn)品。
不可使用在需要長期才能愈合的部位。另外，不能在體內(nèi)作永久性的固定作用。
作加固修補時，不要在有過度張力和負荷的部位使用，也不要在施加負荷的情況下使用。（有可能會引起破損和損傷）。
在感染的創(chuàng)傷部位使用時要進行正確的外科處理。
綜合評價意見
本申報產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械（創(chuàng)新編號：CQTS1700209）。依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第739號）、《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令2021年第47號）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)對申請人提交的注冊申報資料進行系統(tǒng)評價,申報產(chǎn)品符合安全性、有效性的要求，符合現(xiàn)有認知水平，建議準予注冊。
2022年07月27日
