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全球首款RET抑制劑終于落地中國，禮來原研信達(dá)引進(jìn)

日期:2022-10-20

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1985年，RET基因被發(fā)現(xiàn)，直到2011年才開始陸續(xù)有針對RET基因的報道與研究。RET融合和突變發(fā)生在多種腫瘤類型中，包括肺癌、甲狀腺癌以及其他一些腫瘤類型中，是一個擁有“不限癌種”潛力的靶點。但由于RET融合突變率較低，入局者并不多。

塞普替尼作為全球首款高選擇性RET抑制劑于2020年5月在美國獲批上市，標(biāo)志著這一靶點靶向藥物研究取得了重大突破。如今，這款承載著RET融合突變患者殷切期盼的藥物，終于也來到中國了。

01、落地中國，數(shù)據(jù)亮眼

10月9日，國家藥監(jiān)局已經(jīng)正式批準(zhǔn)高選擇性RET抑制劑塞普替尼（40mg&80mg膠囊）的上市申請，用于治療轉(zhuǎn)染重排(RET)基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者、需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變型甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者、以及需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。

據(jù)悉，塞普替尼由禮來制藥研發(fā)，2022年3月，信達(dá)生物從禮來獲得塞普替尼在中國的獨家商業(yè)化權(quán)利，全權(quán)負(fù)責(zé)塞普替尼的定價、進(jìn)口、營銷、分銷和銷售推廣。

▲來源：國家藥監(jiān)局

塞普替尼是一種強(qiáng)效、高選擇性、口服RET酪氨酸激酶抑制劑，于2020年5月獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為全球首個獲批的高選擇性RET抑制劑；2021年11月，國家藥監(jiān)局受理了塞普替尼的上市申請，該申請被納入優(yōu)先審評審批程序，加速了塞普替尼的獲批進(jìn)程。

此次塞普替尼在中國獲批是基于全球臨床研究LIBRETTO-001的數(shù)據(jù)和LIBRETTO-321研究中國人群數(shù)據(jù)。

LIBRETTO-001研究是一項評估塞普替尼治療RET驅(qū)動型癌癥患者的最大規(guī)模的全球I/II期臨床試驗。研究終點主要的療效考量是確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)和中位緩解持續(xù)時間(DoR)。

研究結(jié)果顯示，對于RET融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者、RET突變型的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者、RET融合陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者，塞普替尼顯示出有效且持久的抗腫瘤活性及良好的安全性數(shù)據(jù)。

非小細(xì)胞肺癌患者中，IRC（獨立評審委員會）評估的ORR為84.1%，中位DoR為20.2個月，中位PFS（無進(jìn)展生存期）為22個月；在247例經(jīng)治患者中，ORR為61.1%，中位DoR為28.6個月，中位PFS為24.9個月。

在未接受過卡博替尼/凡德他尼治療的142例RET突變的晚期甲狀腺髓樣癌患者中，IRC評估的ORR為81%，隨訪2年左右，中位DoR和中位PFS均未達(dá)到；在既往接受過卡博替尼/凡德他尼治療的151例RET突變的晚期甲狀腺髓樣癌患者中，ORR為73.5%，中位DoR未達(dá)到，中位PFS為34個月。

在12例初治RET融合陽性的晚期甲狀腺癌患者中，IRC評估的ORR為92%，中位DoR未達(dá)到，1年P(guān)FS率為100%；22例既往接受過系統(tǒng)性治療的RET融合陽性的晚期甲狀腺癌患者，ORR為77%，中位DoR為18個月，1年P(guān)FS率為69%。

▲來源：https://www.sohu.com/a/591374601_121124374

LIBRETTO-321研究，是一項旨在評估塞普替尼用于中國RET變異晚期實體瘤患者療效與安全性的開放標(biāo)簽、多中心、II期臨床試驗，共入組77例RET基因變異晚期實體瘤中國患者，包括47例RET融合陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者，29例RET突變晚期甲狀腺髓樣癌患者和1例RET融合陽性晚期甲狀腺癌患者。

研究結(jié)果顯示，中國數(shù)據(jù)與LIBRETTO-001全球數(shù)據(jù)具有高度一致性，驗證了塞普替尼在中國人群中良好的療效與安全性。

在26例納入主要分析集的非小細(xì)胞肺癌患者中，IRC評估的ORR為69.2%，初治患者（8例）ORR為87.5%，經(jīng)治患者（18例）ORR為61.1%；94.4%的患者在中位隨訪9.7個月時仍持續(xù)緩解。

在26例甲狀腺髓樣癌患者中，IRC評估的ORR為57.7%，初治患者（17例）ORR為58.8%；經(jīng)治患者（9例）ORR為55.6%；93.3%的患者在中位隨訪8.7個月后持續(xù)緩解。

對于入組的1例RET融合陽性的晚期甲狀腺癌初治患者已接受23.4周的治療，并在第8周達(dá)到了確認(rèn)的部分緩解(PR)，IRC確定最大腫瘤負(fù)荷縮小43%，并且緩解仍在持續(xù)。

▲來源：https://www.sohu.com/a/591374601_121124374

塞普替尼作為全球首款獲批的RET抑制劑，本次在中國獲批標(biāo)志著國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療的又一里程碑達(dá)成，將為國內(nèi)RET變異癌癥患者群體帶來國際品質(zhì)的新治療選擇。RET雖然是罕見靶點，但是目前正在被越來越多的藥企重視，特別是中國的Biotech，參與的熱情不斷高漲。

02、“不限癌種”的潛力

RET屬于原癌基因，它編碼的RET蛋白是一種跨膜蛋白，該蛋白質(zhì)屬于受體酪氨酸激酶家族。酪氨酸激酶家族是涉及幾乎所有癌癥類型的信號分子家族，同時也是癌癥靶向治療藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。酪氨酸激酶家族成員的基因突變是許多不同種類癌癥發(fā)生發(fā)展的主要驅(qū)動因素。

當(dāng)RET基因發(fā)生突變并被激活時，可能會編碼出異常的蛋白質(zhì)，而異常的RET基因會傳遞異常信號，并造成在細(xì)胞生長、生存、侵襲、轉(zhuǎn)移等多方面的影響。持續(xù)的異常信號傳遞可能造成細(xì)胞的過度增殖，因此導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

▲來源：Clinical Cancer Research

RET基因位于染色體10q 11.2上，編碼由1100個氨基酸組成的酪氨酸激酶受體，即RET蛋白，其信號的活化可通過下游STAT/PLCγ通路，促進(jìn)細(xì)胞的存活、遷移和生長。

RET相關(guān)腫瘤發(fā)病機(jī)制主要有RET基因改變和野生型RET基因的表達(dá)異常，其中RET基因改變形式有兩種：RET融合及RET突變。2019年ASCO報道了來自56970個多癌種患者的RET改變圖譜，結(jié)果顯示在RET基因改變中RET突變的發(fā)生率遠(yuǎn)高于RET融合，其中RET突變主要包括錯義突變（82.5%），而RET融合改變只占RET基因改變的6.4%。

盡管RET突變的發(fā)生概率遠(yuǎn)高于RET融合，但絕大多數(shù)RET突變并不產(chǎn)生臨床意義；而RET融合改變卻與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，最常見的腫瘤譜非小細(xì)胞肺癌2%，甲狀腺癌10%-20%，胰腺癌＜1%，唾液腺癌＜1%，結(jié)直腸癌＜1%，卵巢癌＜1%等。

▲來源：https://www.163.com/dy/article/HJ7I0B840534Q32Z.html

目前已上市的RET抑制劑以多靶點抑制劑為主，包括侖伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、安羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼和阿來替尼。這些非特異性多靶點抑制劑整體對于RET基因融合突變的靶向特異性并不強(qiáng)，有效性相對較差，且副作用和非靶向毒性增加。

2015年的一項統(tǒng)計顯示，使用其它多靶點抑制劑，包括卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼、樂伐替尼和尼達(dá)尼布等藥物進(jìn)行治療，緩解率僅約30%，中位無進(jìn)展生存期2.3個月，中位總生存期6.8個月。

而高選擇性RET抑制劑的療效，從緩解率和緩解時間兩個方面突破性地超越了舊有的治療方案。

03、并不擁擠的賽道

全球范圍內(nèi)，除了上述的塞普替尼之外，高選擇性RET抑制劑還有來自Blueprint Medicines的普拉替尼，在中國由基石藥業(yè)獨家開發(fā)和商業(yè)化。

普拉替尼于2021年3月在中國獲批用于既往接受過含鉑化療的RET融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，是首款在中國獲批上市的高選擇性RET抑制劑。2022年3月，普拉替尼的擴(kuò)展適應(yīng)癥再獲批準(zhǔn)，包括需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)染重排RET突變型甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者的治療，以及需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的治療。

在普拉替尼I/II期全球注冊臨床ARROW研究中，亞裔人群占了很大比重，達(dá)到33%；整體客觀緩解率(ORR)達(dá)到65%，其中既往已經(jīng)接受過鉑類化療的患者ORR是61%，而初治患者的ORR高達(dá)73%，這和以往針對其它靶點的靶向藥物療效幾乎相當(dāng)。普拉替尼不良反應(yīng)發(fā)生率比較低，大多是1-2級而且可控。普拉替尼的另外一個特點是顱內(nèi)抗腫瘤活性高，因此對伴有腦轉(zhuǎn)移的患者療效非常好。

▲普拉替尼相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，

來源：https://new.qq.com/rain/a/20211217A018IS00

這兩款率先登陸中國的高選擇性RET抑制劑幾乎做到了與美國同步上市，這體現(xiàn)了我國藥品審評方面取得了很大的進(jìn)步。

那么，中國的Biotech對高選擇性RET抑制劑布局如何？

據(jù)統(tǒng)計，目前在中國進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)高選擇性RET抑制劑共有8款，其中臨床II期3款，臨床I期5款，尚無進(jìn)入臨床III期的國產(chǎn)項目。

A400由科倫博泰研發(fā)，該項目于2021年3月向中國國家藥監(jiān)局提交了臨床試驗申請，并已布局多項國際專利，臨床前研究表明A400具有良好的體內(nèi)外激酶抑制活性和選擇性；在動物血/腦暴露量等方面具有優(yōu)勢；對臨床已有報道的多種臨床耐藥突變有效。該項目已于2021年3月License-out給了英國Ellipses Pharma；目前正在中國進(jìn)行I/II期臨床研發(fā)。

BYS10由白云山研發(fā)，在國內(nèi)的臨床試驗已經(jīng)進(jìn)入II期；在美國用于治療RET融合或突變的晚期實體瘤的臨床試驗已于2022年5月獲批。

SY-5007由首藥控股研發(fā)，具有足夠的毒性/有效性窗口，對RET蛋白及其突變體均有良好抑制效果，臨床前試驗在動物體內(nèi)具有良好的抗腫瘤活性，目前正在中國進(jìn)行I期臨床試驗為單臂、開放、劑量爬坡和擴(kuò)展的I期臨床研究。

此外，國內(nèi)布局高選擇性RET抑制劑的藥企還包括海正藥業(yè)、志健瑞金、潤石醫(yī)藥等。

▲制圖：美柏醫(yī)健

04、結(jié)語

這一兩年來，隨著PD-1“內(nèi)卷”帶來的啟示，一眾Biotech開始將目光聚焦在那些差異化的項目上，一些罕見病、罕見靶點得以被重視，這是喜聞樂見的事情，也是監(jiān)管層引導(dǎo)和規(guī)范的結(jié)果，雖然這些項目在國內(nèi)大多處于早期階段，但在中國日漸完備的醫(yī)藥生產(chǎn)研發(fā)體系的加持下，這些項目的進(jìn)展速度都很快。相信不久的將來，我們將很快看到國產(chǎn)RET抑制劑的成功。

【參考資料】

1、信達(dá)生物公告、各大上市公司公告、官網(wǎng)等

2、《聚焦藥靶：靶向RET抑制劑突飛猛進(jìn)，“小眾”突變走入大眾視野》，凱萊英，2021-8-11

3、《又一款“不限癌種”藥物獲批上市，可治療14類癌癥》，CANCER百科，2022-10-9

4、《基石藥業(yè)：RET抑制劑普吉華擴(kuò)展適應(yīng)癥獲批！用于治療甲狀腺》，藥融云，2022-3-15

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